一、概述
中藥飲片傳統干燥常采用曬干、陰干或烘干。近年來，冷凍干燥技術應用于中藥飲片的干燥，呈增長的態勢，如三七、天麻、枸杞等冷凍干燥飲片，已有省級地方標準發布。由于冷凍干燥應用于中藥飲片干燥的歷史較短，基礎研究尚不充分，特別是冷凍干燥對中藥飲片生物學特性、物質基礎、質量穩定性等方面的影響，尚需全面深入的研究。為指導和規范冷凍干燥技術在四川省中藥（民族藥）飲片干燥中的應用及質量研究，加強冷凍干燥飲片的質量管理，特制定本技術指導原則。
本指導原則中的“冷凍干燥”，是指將鮮藥材經過預凍后，在真空條件下加熱，水分直接從固態升華為蒸汽而除去的干燥技術。
二、基本原則及要求
（一）基本原則
1.遴選的品種應有中醫臨床需求，其基原應收載于法定藥品標準，種植、采收、加工等應當符合《中藥材生產質量管理規范》及《川產道地藥材全產業鏈管理規范及質量標準提升示范工程工作方案》相關技術原則。
2.應充分論證冷凍干燥品種的必要性和優勢，一般選擇不易干燥或采用傳統干燥方法后難于切制或粉碎的藥材品種。
3.應綜合評估鮮藥材的產地、運輸、儲藏等因素，優先選用四川具有資源優勢的地產藥材品種。
4.有產地加工特殊要求（如蒸、煮、發汗等）的品種，應按相關要求加工后再進行冷凍干燥。
（二）基本要求
1.冷凍干燥對中藥飲片生物學特性、物質基礎、質量穩定性等方面的影響，應進行全面研究和評估，通過詳實的中藥飲片冷凍干燥與傳統干燥的比較研究數據，盡可能全面地反映冷凍干燥中藥飲片與傳統干燥飲片的關鍵質量屬性是否一致，以證明采用冷凍干燥的必要性、科學性和合理性。
2.中藥飲片冷凍干燥，較之于傳統干燥工藝，具有特定的加工條件及要求，應通過研究優化工藝參數，在制法項下相對明確。
3.對于毒性藥材、孕婦禁用或慎用的藥材，應對其安全性進行相關研究。
三、研究技術要求
（一）立題依據
立題依據應該從研究現狀、標準現狀、產業現狀、研究目的及意義等方面，闡明制修訂中藥飲片冷凍干燥質量標準的必要性。
（二）鮮藥材研究
1.鮮藥材的運輸與貯存
鮮藥材采集后，應制定產地的暫存條件和時限、從產地運輸到生產廠區的運輸方法、運輸過程的保存條件、運輸時限等管理要求。
2.鮮藥材的質量標準研究
無鮮藥材質量標準的品種，應制定內控質量標準。
（三）工藝研究
對鮮藥材進行凈制、切制、冷凍干燥、滅菌等工藝研究，應確定工藝參數及相關生產設備。一般應采用同一批次鮮藥材按照同一工藝連續生產3批進行驗證，工藝驗證的批量應與生產設備規模相適應。
1.凈制工藝
常用的方法有挑選、風選、水選、篩選、剪切、刮、削、剔除、刷、擦、碾、撞等。通過研究選擇合適的凈制方法，達到規定的凈度要求。
2.切制工藝
根據需要切制的，一般為趁鮮切制，應該明確切片方式、厚度等關鍵工藝參數，特別是需要評估片型對冷凍干燥的影響。
3.冷凍干燥工藝
冷凍干燥工藝包括預凍、升華干燥及解析干燥3個階段。預凍階段應該明確預凍的溫度、時間等關鍵工藝參數；升華干燥、解析干燥階段應該明確溫度、壓力、時間等關鍵工藝參數。應提供冷凍干燥全過程的凍干曲線。
4.滅菌工藝
需要對微生物限度進行控制的，應采取適宜的滅菌方式，研究確定滅菌的關鍵工藝參數。
（四）包裝
采用的直接接觸藥品的包裝材料或容器應符合藥用要求，并提供相關的證明性文件、來源、質量標準、檢驗報告書及選用依據，必要時應進行相容性研究。
（五）質量對比研究
質量對比研究是指采用同一批鮮藥材，在實驗室規模下，同時開展冷凍干燥和傳統干燥的對比研究。通過研究，應明確冷凍干燥與傳統干燥的關鍵質量屬性的一致性，并體現冷凍干燥的優勢。
1.樣品收集
至少選擇10批鮮藥材，每批至少1kg（貴細藥材酌減）。對比研究用樣品鮮藥材應為同一批。
2.質量對比研究關鍵點
（1）性狀
關注兩種干燥方式飲片在大小、色澤、表面特征（如皺縮程度）、質地等方面的差異，除了定性的客觀描述外，應獲得實驗研究數據。大小可測定長度、寬度、高度、厚度、直徑等數據，與鮮藥材比較，計算“收縮率”，擬定合理的凍干飲片大小范圍。色澤可通過色彩色差計或其他方式檢測；質地可通過質構檢測儀或其他方式檢測。
（2）鑒別
關注兩種干燥方式飲片薄層色譜鑒別的差異，在操作過程中應采用定量點樣、固定薄層色譜板等，確保實驗結果的可比性。
（3）檢查
關注兩種干燥方式飲片在水分、總灰分、酸不溶性灰分的差異。
（4）特征圖譜/指紋圖譜
按照《中國藥典》四部通則0512和0521進行研究，比較兩種干燥方式飲片的特征圖譜/指紋圖譜（可提供針對不同類別成分的特征圖譜/指紋圖譜），說明具有基本一致的物質基礎。
（5）浸出物
關注兩種干燥方式飲片浸出物（水溶性、醇溶性）的差異。
（6）含量測定
關注兩種干燥方式飲片主要成分的含量差異。
（六）質量標準研究
1.飲片質量標準內容主要包括：名稱（品規）、來源、炮制、性狀、鑒別、檢查、特征圖譜/指紋圖譜、浸出物、含量測定、性味與歸經、功能與主治、用法與用量、貯藏等。
2.應開展3批次及以上經過工藝驗證的樣品質量標準研究。
3.質量標準應參照《中國藥典》《省級中藥飲片炮制規范修訂的技術指導原則》《四川省中藥飲片標準研究技術指導原則》等進行研究。
4.直接口服飲片應進行微生物限度檢查，符合《中國藥典》相關要求。
（七）穩定性研究
按照國家藥品監督管理局發布的相關技術指導原則，通過加速試驗和長期試驗考察，確定產品的包裝條件、貯藏條件及保質期。
（八）安全性評價研究
對于“基本原則及要求”中涉及的毒性飲片、孕婦禁用或慎用的飲片，應與普通干燥飲片作為對照，按照國家藥品監督管理局發布的相關技術指導原則規定，進行單次給藥毒性、重復給藥毒性研究。研究必須在通過國家藥監局藥物非臨床研究質量管理規范（GLP）認證的實驗室進行。
（九）自檢報告
應提供3批次經過工藝驗證的樣品的自檢報告。
四、申請資料要求
1.申請資料紙張統一用國際標準A4 型規格，字體采用簡體中文宋體，字號不小于小四號，每項資料均應有封面并單獨裝訂。封面標明資料項目名稱、申請人（蓋章）、申請日期、試驗單位名稱（蓋章）、地址、聯系電話、試驗負責人姓名（簽字）、試驗起止日期、原始資料保存地點、聯系人姓名、電話（含手機）等。
2.涉及到研究過程中的原始資料提交備查，包括必要的數據、圖譜、彩色照片、參考文獻等。
3.送四川省藥品檢驗研究院進行標準復核的3批樣品，應與申請資料中自檢報告的樣品同批號。
五、申請資料目錄清單
（一）綜述材料
1.申請文件（紅頭）
2.資質證書復印件
包括統一社會信用代碼、營業執照、藥品生產許可證、醫療機構執業許可證等。
3.研究現狀及立題依據
4.不構成侵權承諾書、專利情況及其權屬狀態說明書
5.研究及申報資料真實性承諾書
（二）藥學研究資料
1.鮮藥材研究資料
2.工藝研究資料
3.包裝研究資料
4.質量對比研究資料
5.飲片質量標準草案及起草說明
6.穩定性研究資料
7.樣品自檢報告
（三）安全性研究資料
1.單次給藥毒性研究資料
2.重復給藥毒性研究資料
六、參考文獻
1.國家藥品監督管理局.中華人民共和國藥品管理法.2019
2.國家藥品監督管理局.省級中藥飲片炮制規范修訂的技術指導原則.2018
3.國家藥典委員會.中華人民共和國藥典.2020
4.國家藥典委員會.國家藥品標準工作手冊(第四版）.2013
